2023年中國生物制品質控試劑盒行業主要分類及發展變化趨勢分析
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報告發布方：中金企信國際咨詢《2024-2030年生物制品質控試劑盒行業全產業結構深度分析及投資戰略可行性評估預測報告》
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1、生物制品質控試劑盒分類：生物制品質控試劑盒用于生物制品研發及生產過程中，針對原材料、過程樣品及終產品，對可能影響生物制品質量及安全的相關參數，根據各國藥監部門與生物制品生產廠商對生物制品的質量、規格、檢驗方法與限度、標準品等方面的規定，進行標準化的定性或定量檢測，從而實現生物制品的質量控制。
生物制品質控試劑盒主要包括宿主殘留細胞DNA（HCD）檢測試劑盒、宿主細胞殘留蛋白（HCP）檢測試劑盒、宿主細胞殘留RNA（HCR）檢測試劑盒、外源風險因子檢測試劑盒。再者，部分生物制品在生產過程中還會使用牛血清白蛋白（BSA）、Protein A、甘油、抗生素、胰酶和核酸酶等添加物，因此廠商還應根據具體工藝流程進行工藝殘留添加物的檢測，如使用BSA殘留檢測ELISA試劑盒、Protein AELISA檢測試劑盒、甘油三酯（TG）測定試劑盒、抗生素殘留檢測試劑盒、胰蛋白酶殘留檢測試劑盒和核酸酶殘留檢測試劑盒等。
此外，生物制品生物檢測還包括細胞種屬鑒別、基因與載體安全性的檢測，相關檢測試劑盒包括細胞DNA條碼、基因拷貝數檢測、RCR/RCL/RCAAV檢測和端粒酶活性檢測等。這些檢測試劑盒的應用范圍包括抗體/重組藥物、疫苗、細胞與基因治療產品等生物制品，以及生物源醫療器械、生物工程類化學藥的質量控制流程。
生物制品主要質控檢測試劑盒分類
2、生物制品質控檢測試劑盒市場發展變化趨勢：隨著國家對各類生物制品質控相關的法規逐漸完善，廠商對于生物制品質控方面的需求也將進一步提升，可實現快速高效檢測的檢測試劑盒的應用將持續增長。此外，隨著基因治療等新興生物制品的臨床優勢逐漸得到驗證，新興生物制品生產廠商對于相關產品的質控需求也將逐漸增大，預計HCD檢測試劑盒在整體試劑盒市場中的占比也將逐漸超過HCP檢測試劑盒。
3、生物制品宿主細胞殘留DNA（HCD）檢測試劑盒
（1）生物制品宿主細胞殘留DNA（HCD）檢測試劑盒介紹與應用場景分析：宿主細胞殘留DNA（Host Cell DNA，HCD）檢測試劑盒是用于定量檢測生物制品中宿主細胞殘留DNA的檢測試劑盒。利用檢測試劑盒可以同時處理多個樣品，簡化的工作流程還能最大限度地減少操作時間，且配備的相關儀器和分析軟件能夠簡化數據分析流程，這在一定程度上幫助企業進行降本增效。
目前，HCD檢測試劑盒主要是采用PCR-熒光探針原理，以實現對宿主細胞殘留DNA的高靈敏度和高準確性的定量分析。宿主細胞殘留DNA試劑盒檢測流程包括DNA提取純化和檢測兩個部分，生物制品的殘留DNA含量一般處于pg或更低級別，且產品提取和純化過程的變化會影響樣品基質，因此檢測的成功在很大程度上取決于對于初始樣本的前處理。目前常用的樣品DNA提取技術包括有機溶劑提取法、層析柱法、熱裂解法及磁珠法等，賽默飛、湖州申科等廠商的HCD檢測試劑盒均是采用磁珠法進行DNA提取，通過優化磁珠純化DNA技術，不僅可以克服高濃度蛋白質對檢測結果的影響，而且磁珠的特性異吸附也能夠顯著提高DNA的提取效率。DNA提取及純化完成后，再通過在PCR擴增過程中加入特異性的熒光探針定量檢測分析樣品中的HCD。
（2）生物制品宿主細胞殘留DNA（HCD）檢測試劑盒：目前，HCD檢測試劑盒的主要競爭者包括賽默飛、Cygnus、湖州申科生物技術股份有限公司等，國產廠商在試劑盒的檢測靈敏度等方面不斷進行創新升級，逐步提高市場競爭力。
2022年HCD檢測試劑盒競爭格局分析
（3）生物制品片段化HCD檢測試劑盒：殘留DNA片段越大，潛在風險等級越高。因此，定量檢測宿主細胞殘留DNA片段對監測生物制品的安全性和質量可控性具有重要意義。與國際通用的毛細管電泳法相比，通過定量PCR法制成的多種宿主細胞殘留DNA片段分析檢測試劑盒，具有靈敏度高、準確性高、重復性好、操作簡便、樣品通量較高、能進行種屬鑒定等優勢，片段化HCD檢測試劑盒覆蓋的片段越長、檢測靈敏度越高，就越能適用于生物制品工藝中各種樣本的質量控制。
雖然片段化HCD檢測試劑盒具有眾多優勢，但其產品開發難度較大。在大部分qPCR體系中，擴增片段長度限定在50-150bp，擴增片段過長，會給實驗體系的穩定和靈敏度帶來較大影響。原因在于，長片段擴增時經常會產生較短的非特異擴增，由于qPCR中信號的主要來源是長度較小的熒光探針，一旦出現非特異性擴增，非常容易引起熒光信號的異常；同時目標片段的長度越長，越容易產生復雜的空間結構，容易影響擴增體系，因此對廠商在引物探針設計、體系優化等過程的技術要求較高。
（4）生物制品HCD檢測必要性分析：抗體、重組蛋白等生物制品是由連續傳代細胞系，如CHO（Chinese Hamster Ovary Cell，中國倉鼠卵巢的上皮細胞系）細胞、NS0（Nonsecreting Murine Myeloma，非分泌型小鼠骨髓瘤細胞系）細胞等進行表達生產的產物，由于這些連續傳代的細胞其調控生長的基因失調，使其具有無限增殖的能力。因此，傳代細胞系的DNA會使細胞生長失控，并可能產生潛在風險。此外，一些研究表明，HCD片段也是重要的風險因素，若基因片段被轉座子整合到染色體中的關鍵位置，可能會激活癌基因或抑制抑癌基因，一般認為，可能致病的功能基因至少在200bp（Basepair，堿基對）以上，因此殘留DNA片段越大，潛在風險等級越高。為確保宿主細胞殘留DNA的去除效果，有必要建立準確度高靈敏度好的殘留DNA檢測方法，確保生物制品的安全性和質量。
監管部門對HCD的殘留量有明確的規定。美國FDA發布的指導原則中指出生物制品HCD殘余限度為100pg/劑，對于大劑量生物制品如單克隆抗體，根據其殘留DNA來源及給藥途徑，殘留量可放寬至10ng/劑。《歐洲藥典通則》規定生物制品HCD限度大多為不超過10ng/劑，但對個別疫苗的殘留DNA限定標準更嚴格，如甲型肝炎滅活疫苗中的DNA殘留量不得超過100pg/劑，乙型肝炎疫苗中的DNA殘留量不得超過10pg/劑。《中國藥典2020年版三部》規定，以細胞基質生產的生物制劑DNA殘留量不能超過100pg/劑，以細菌或真菌基質生產的疫苗DNA殘留量不能超過10ng/劑。
此外，中美等國家對殘留的HCD片段也有著明確的限量要求，如FDA在《關于人類基因治療新產品生產指導文件》中明確指出HCD的片段要小于200bp；NMPA生物制品藥學部同樣在《基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則》的征求意見稿中指出，HCD的片段要小于200bp。
（5）生物制品HCD檢測主要分析方法介紹：由于HCD存在潛在的安全風險，外源DNA還關系到產品的質量，因此建立靈敏、準確、特異性強、穩定性好的HCD定量測定方法十分重要。目前可以使用適當的方法在生產過程的各個階段進行HCD分析，但沒有普遍適用的方法來定量。
中國藥典2015年版收錄的宿主細胞殘留DNA檢測方法只有DNA探針雜交法和熒光染色法，但這兩種方法存在靈敏度不高、準確性較差的缺點，已漸漸不能滿足產品生產與質量控制的要求。中國藥典2020年版三部通則3407規定，宿主細胞DNA殘留量檢測方法為DNA探針雜交法、熒光染色法和定量PCR法（Quantitative Real-time PCR，實時熒光定量PCR）。其中，熒光定量PCR法是新版美國藥典唯一推薦生物制品中宿主殘留DNA的檢測標準方法。
（6）生物制品HCD檢測試劑盒研發難點分析：對于HCD檢測試劑盒中使用的技術，如PCR技術、CRISPR/Cas9等技術并不構成研發壁壘，但廠商對于技術的掌握速度及衍生應用能力等構筑了較高的研發壁壘，對于新興技術掌握速度較快、研發效率較高、衍生應用能力較強的廠商占據較大的競爭優勢。
此外，與科研試劑或體外診斷檢測試劑對比，生物制品質量控制試劑盒的研發難度較高，且對產品的靈敏性等要求也較高。科研試劑或體外診斷檢測試劑一般是針對已知的目標序列進行檢測，通常不用考慮目標序列的代表性、完整性和定量化，而工藝殘留檢測是檢測工程細胞全部基因組DNA的殘留，除特異性外，還需考慮靈敏度以及檢測序列在整個基因組DNA中的代表性。因此在設計檢測目標序列并優化反應體系時，不但需考慮高度重復序列而且需兼顧其在各染色體上的均勻分布，還需考慮DNA斷裂情況下檢測結果的定量準確性，從而導致研發難度較高。
由于生物制品工藝流程及不同批次的變化等都會對檢測結果產生較大影響，因此提高標準化試劑盒的穩定性和通用性對廠商而言至關重要。為了確保標準化試劑盒的穩定性和通用性，廠商需要進行核心試劑原料的篩選，結合客戶的反饋做大量的優化試驗，這對廠商的研發能力提出了較高的要求。再者，廠商從小試到中試的工藝放大過程中通常需要花費較長時間，且此過程對生產方法、設備及污染控制水平的要求較高，目前只有少部分企業能夠做到大批次的生產。因此，擁有穩定的標準化和規模化的生產體系及專業技術能力，保障試劑盒的長期穩定和及時的供應，對廠商而言也是較大的挑戰。
此外，由于部分商業化通用試劑盒不能滿足目標DNA片段檢測覆蓋度和成本控制等方面的需求。因此，部分客戶有定制化生產HCD檢測試劑盒的要求，這就需要廠商基于客戶的原材料或工藝定制化開發特定檢測產品以滿足客戶個性化的需求，定制化生產對于廠商的技術要求、交付速度及定制經驗等方面都提出了更高的要求。
（7）中國生物制品HCD檢測試劑盒市場規模和預測：2022年，中國HCD試劑盒市場規模達到3.6億元，2018年至2022年的復合增長率為55.6%。隨著生物藥市場規模的快速增長及藥企對HCD檢測試劑盒的優勢認識加深，國產HCD試劑盒市場規模將快速增長，將以30.7%的復合年增長于2025年增至10.7億元。
2018-2025年國產HCD試劑盒市場規模現狀及預測
數據整理：中金企信國際咨詢
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