尼麥角林行業發展戰略研究
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????上世紀70年代，尼麥角林開始臨床應用，它有廣泛的用途：作為α1-腎上腺素受體拮抗劑，它能引起血管舒張，提高動脈血流動；能夠提高膽堿和兒茶酚胺神經遞質功能；抑制血小板聚集；促進新陳代謝活動，從而提高氧氣和葡萄糖的利用效率；它有神經營養和抗氧化性能等。因而在臨床上主要治療因周圍血管供血不足引起的慢性腦功能不全及老年癡呆等癥。隨著醫藥技術的不斷發展和生活條件的不斷改善，社會中老年人的比例不斷增加。據中金企信國際咨詢公布的《2020-2026年中國尼麥角林市場動態監測及競爭戰略研究報告》統計數據顯示：世界上已經有6.1％超過65歲的老人患有老年癡呆癥。由于人口老齡化的問題，預測顯示，老年癡呆患病率將在世界范圍內持續上升，將由2000年的2500萬患者，增加到2030年的6300萬嘲。癡呆癥的特點是雙方認知性障礙和行為及心理癥狀，對日常活動造成行動困難。由于腦動脈硬化及腦的退行性病變，老年群體中老年癡呆的發病率相當高，這包括阿爾茨海默癥(Alzheimer’S?disease，AD)、血管性癡呆(VD)及兩者并存的混合性癡呆等。在發生老年癡呆之前，有復雜的腦功能退化過程，表現為腦功能不全綜合癥(CCI)。流行病學的調查顯示，目前世界上老年癡呆的發病率每年男性為30.5/1000，女性為45.2/1000。隨著人口老齡化，其發病率也呈逐年上升趨勢，65歲以上患病率為5％，80歲以上高達20％。患者的大腦皮層退化導致喪失正常的活動功能，包括記憶力、判斷力、抽象思維力、推理能力及空間關系等，最后甚至不能完成最簡單的任務。因此對老年癡呆的認識和治療有著重要的醫學和社會意義。
????老年性癡呆的治療是當代老年醫學一大難題，也是目前國內外醫學界研究的重要課題之一，鑒于老年癡呆的發病機理多種多樣，因此提出了不同途徑的藥物治療，如改善膽堿系統功能的藥物、糾正鈣穩態失調的藥物、抗氧化藥物、干擾Ap形成和沉積的藥物、改善腦循環的藥物等等。其中在改善腦循環的一類藥物中，尼麥角林能迅速改善慢性腦功能不全(CCI)癥狀，對老年癡呆有較佳療效。
未來隨著世界老年人口的增多，和對老年癡呆治療關注度的增加，尼麥角林作為重點藥物之一發展前景巨大。
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資料來源：中金企信國際咨詢?
????國內現行尼麥角林片質量標準：?《國家藥品標準新藥轉正標準》第41冊，WS。一(X-245)一2003Z；?《國家藥品標準新藥轉正標準》第57冊，WS，一(X-256)一2004Z一2010。國內進口藥品注冊標準JX20090170，國外標準EP8.0。
國外藥品標準并未收載尼麥角林的制劑，但EP8.0中對原料藥進行了非常完善的質量控制。反觀國內情況，由于國內不生產尼麥角林原料藥，全部依賴進口，所以對于原料藥沒有相應的質量標準，靠進口藥品注冊標準加以控制。國內制劑標準門檻較低，很大程度上是為了讓廠家生產的藥品檢驗合格而制定的標準，尤其是有關物質項目。較新《國家藥品標準新藥轉正標準》第57冊中有關物質項下檢驗方法規定，取本品細粉適量(約相當于尼麥角林25mg)，置25ml量瓶中，加乙腈20ml，超聲振搖使尼麥角林溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，?調節儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%-25％，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中除溶劑峰和相對保留時間小于0.10的輔料峰外，如顯雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2.0％)兩份標準分別采用薄層色譜法和高效液相色譜法對有關物質進行檢測，以主成分自身對照簡單地限定了單個雜質與雜質總量，并未對多種有關物質加以區分，未考慮不同有關物質對治療產生不良反應的作用大小，眉毛胡子一把抓。這樣對涉及藥品的安全性與有效性的檢查缺失，會隨著時間的增長逐步拉開我國與歐美發達國家的藥品質量，通過對上市后產品質量評價研究可以促進各質控指標的提高。運用先進的分析方法與儀器進行藥品的質量評價，為標準提高與修訂提供技術支撐，促進生產企業不斷提升自身產品的內在質量，保障廣大人民群眾的用藥安全。
????對尼麥角林的合成主要是通過麥角堿類似物為起始物，屬于半合成方法：
（一）發酵生成一水合麥角酸
在無菌條件下，取來部分平皿的雀稗麥角608-Z菌絲接種4瓶混懸水溶液。在23℃搖床孵育6天后，瓶中培養液呈黃白色，pH=4.8-4.9，微生物最適宜生長條件。無菌條件下，將培養瓶中預營養培養物轉移至不銹鋼發酵罐中，內有預先滅菌的一級營養培養基——由蔗糖、玉米漿、碳酸鈣、硫酸銨、消泡聚乙醇酸、水構成。培養液在23℃通風條件下發酵大約5天。
在無菌條件下，以一級營養培養物接種不銹鋼發酵罐內的預先滅菌的二級營養培養基——由蔗糖、玉米漿、碳酸鈣、硫酸銨、消泡聚乙醇酸、水構成。培養液在23℃通風條件下發酵大約3天。
在無菌條件下，以二級營養培養物接種不銹鋼發酵罐內的預先滅菌的發酵培養基一一由玉米漿、琥珀酸、山梨醇溶液、硫酸鎂、硫酸亞鐵、硫酸鋅、甘露醇、干酵母、氯化鉀水構成。培養液在23℃通風條件下發酵大約15—16天。在此過程中當溶解氧濃度下降至25—30％時需加快攪拌速率。當培養基中甘露醇的濃度下降至大約20mg·ml-1時，加入山梨醇。發酵過程中通常需要補料4次。發酵結束時，培養基中總生物堿(以一水合麥角酸計)含量大約為9mg·ml-1。加水稀釋發酵液至麥角酸的濃度大約為5000μ?g·ml-1，并調節pH至5.5-6.0；然后過濾除去茵絲。將所得溶液通過離子交換色譜柱，以80％醋酸酸化的乙醇洗脫吸附的活性成分。濃縮溶液，然后加氫氧化鈉在80-90℃和常壓下進行水解。減壓濃縮。加醋酸調節產物的pH至6.1-6.5，加入氫氧化鈣與麥角酸粗品反應，調節pH至12.2-12.4，得到麥角酸鈣。加碳酸鈉與鈣鹽反應，生成麥角酸鈉。在pH7.7-8.1條件下吹入二氧化碳，使得精制的麥角酸沉淀。離心，干燥沉淀產物。
（二）N-甲基-1?0-甲氧基二氫麥角醇的制備
在20℃和紫外光線照射下，麥角酸在96％硫酸中與甲醇反應。反應結束后，用氫氧化鈉調至堿性，然后用二氯甲烷萃取。減壓濃縮有機相至較小體積，加甲苯。減壓濃縮至較小體積。甲苯可回收后在此使用。冷卻至0。C，放置使10-甲氧基二氫麥角酸甲酯結晶析出。離心，用甲苯沖洗產物，置70℃條件下真空干燥7小時。
10-甲氧基二氫麥角酸甲酯與硼氫化鈉、氫氧化鈉和氯化鈣在甲醇溶液中反應大約2小時。以6％(W／V)硫酸酸化溶液，稀釋至6％的濃度。加硅藻土與活性炭并濾過。加氫氧化鈉中和溶液，在約45'0條件下減壓濃縮。冷卻至10℃攪拌2小時，使10-甲氧基二氫麥角醇結晶析出。離心，水洗，收集產物置70℃條件下干燥至干燥失重不超過6％。
在約．40℃的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，10-甲氧基二氫麥角醇與無水氨、鈉鉀合金和硝酸鐵反應大約2小時。加甲基碘，在相同條件下反應大約3小時。使溫度升高至約40℃，蒸去氨氣。加甲醇和水，并以氫氧化鈉堿化至pHll.5，冷卻至大約10℃，放置使N-甲基-10-甲氧基二氫麥角醇結晶析出。離心，以水沖洗，收集產物置70℃條件下真空干燥12—20小時。
往離心后的母液中加入二氯甲烷，萃取產物。蒸餾濃縮有機相，然后加入丙酮。蒸餾干燥并濃縮混合液。再次加入丙酮，并蒸餾濃縮混合液至干。再次加入丙酮，析出粗品N-甲基-10-甲氧基二氫麥角醇。離心分離產物，干燥。加入二甲基甲酰胺研磨混合中間體N-甲基-10-甲氧基二氫麥角醇，離心分離產物，水洗，照上述方法干燥回收的產物。
（三）尼麥角林的制備
在10-25℃條件下，往5-溴煙酸和咪唑的二氯甲烷溶液中加入二氯亞砜，在內部溫度大約38-40'C條件下蒸餾大約2小時。取N-甲基-10-甲氧基二氫麥角醇加入反應物中，在相同條件下反應約3小時。加10％的碳酸氫鈉水溶液，攪拌，溶液分兩相。加活性炭和硅藻土至有機相中，攪拌，過濾。減壓濃縮直到出現油狀物。加丙酮，重復操作，冷卻，放置使粗品尼麥角林結晶，離心，以0—6℃的丙酮沖洗，收集產物。
在130L二氯甲烷中溶解大約80—90Kg粗品尼麥角林。加1Kg硅藻土和4Kg活性炭，攪拌，過濾。濃縮濾液直到出現油狀物，加120L丙酮濃縮至開始結晶。調整溫度至約0-6'C，使尼麥角林充分結晶析出。離心，以丙酮沖洗，收集產物，大約在40℃條件下減壓干燥。
濃縮母液可以再次獲得尼麥角林，回收的尼麥角林(14—45Kg)可按照最后純化工藝進行重結晶，或者是與尼麥角林的主要結晶產物合并，然后按照最后的純化工藝進行重結晶并分離。
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