基因修飾動物模型市場全產業鏈發展趨勢研究及投資戰略可行性評估預測咨詢

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對于國內而言，基因修飾動物模型行業屬于新興產業，應用前景廣闊，增長潛力巨大；北美等發達地區是當前國際上最大的動物模型市場，但在新藥研發、藥物臨床試驗活動逐年增加的帶動下，動物模型的使用需求仍保持了較高增速。總體上，我國動物模型服務行業的產業化發展尚不成熟，市場規模尚不具優勢，但隨著國內基礎研究投入、醫藥研發投入和相關CRO服務規模迅速擴大，動物模型和基因修飾動物模型的重要性日益提高，市場規模將持續增長。

中金企信國際咨詢公布的《2022-2028年中國基因修飾動物模型行業現狀分析及贏利性研究預測報告》

（1）基因修飾動物模型的重要性：一方面，隨著生命科學、醫學的研究重心不斷向基因功能研究轉移，利用基因編輯技術和模式生物表型分析體系，從基因水平闡釋人類基因組功能和人類疾病發病機制將是長期趨勢。人類疾病發病與基因功能變化有強相關性，通過構建相關的基因修飾動物模型，將有效支撐疾病發病機制研究和診療手段的創新研發。比如，PD-1、PD-L1作為腫瘤治療的靶點系通過對基因修飾小鼠的研究而發現，人源化小鼠模型也是相關抗腫瘤藥物的有效篩選與評價工具。基因修飾動物模型在生命科學和醫學中的作用將越來越突出。

另一方面，生物醫藥是我國現階段及未來長期的重要戰略性支柱產業。隨著《“十三五”生物產業發展規劃》、《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》等一系列利好政策出臺，國內生物醫藥行業面臨良好的發展機遇，相比成熟市場具有更大的發展空間，在全球基礎研究、創新藥研發、CRO服務領域中的地位將更加舉足輕重。因此，基因修飾動物模型對于完善、夯實我國生物醫藥體系的重要性將不斷提高，行業發展前景總體向好。

（2）基因修飾動物模型發展歷程：

1）國內外情況比較：基因修飾動物模型服務行業系在實驗動物行業的基礎上發展而來。實驗動物行業方面，歐美起步于20世紀初，國內起步于20世紀80年代初，發展時間相差約80年；基因修飾動物模型服務方面，國內外產業發展時間較為接近，但目前在行業關鍵、共性技術的自主研發能力，以及市場化成熟度和產業規模上還存在較大差距。CRISPR/Cas9和ES細胞打靶等共性、關鍵技術均源于歐美發達國家，國內企業的核心技術主要系基于對該等技術的應用、改良和創新，重大核心技術的原創能力不足。此外，國內行業規模整體較小，業內公司仍以服務科所院校為主，與大型醫藥企業、CRO公司的業務合作相對較少，市場成熟度與國外發達地區相比還存在較大差距。

但另一方面，我國憑借動物資源儲備、科研人才儲備、高學歷人才優勢，已逐漸成為包括全球知名藥企和CRO公司的動物模型服務供應來源。且近年隨著全球生物醫藥市場規模的持續擴張，動物實驗模型的市場需求日益加大，發達國家受限于資源、成本等因素，依靠自身越來越難以滿足對高品質動物模型的需求，因此在客觀上為國內基因修飾動物模型服務行業提供了良好的發展機會。

2）行業發展里程碑：

①基因工程：基因工程的出現和進步是本行業的發展基礎。作為一種使用生物技術直接操縱有機體基因組、改變細胞遺傳物質的技術，基因工程通過分子克隆和DNA重組技術獲得表達目標基因DNA序列，并通過導入到選定的宿主系統中，實現外源基因的表達，在生命科學和醫學研究、工業和農業中均有廣泛應用。在傳統的生物醫藥工業領域，基因工程可用于大規模生產胰島素、生長激素、干擾素、單克隆抗體、疫苗和眾多其他藥物；在基因治療領域，基因工程技術將正常基因引入患者細胞內，通過原位修復有缺陷的基因，或替代缺陷基因的方式根治疾病，如Spark公司推出的以AAV為載體的基因治療藥物Luxturna，其可用于治療因RPE65基因缺陷引起的視網膜疾病。在細胞治療領域，采用基因工程的方法，對細胞進行工程改造，使之能在體內進行疾病的治療，如目前已上市的諾華公司用于治療復發或難治性急性淋巴細胞白血病的CAR-T細胞療法Kymriah。

②基因修飾動物模型：1973年，魯道夫·詹尼士通過引入外源DNA進入小鼠胚胎，創造了世界上第一個轉基因動物，但基因無法傳遞到子代；1981年，FrankRuddle、FrankConstantini和ElizabethLacy的實驗室將純化DNA導入小鼠受精卵中，使轉入的基因可以傳遞到小鼠的子代；1984年，攜帶癌基因可以用來誘發癌癥的轉基因小鼠成功構建；1989年，馬里奧·卡佩奇、馬丁·埃文斯和奧利弗·史密斯利用小鼠ES細胞打靶技術建立了第一個普通敲除小鼠模型并獲得2007年諾貝爾生理學或醫學獎。ES細胞打靶技術已被廣泛應用于構建條件敲除、基因敲入、點突變、人源化等模型。

③基因編輯技術：基因編輯技術目前已經發展到第三代。

第一代技術：1996年鋅指核酸酶技術（ZFN）的建立使人工定點誘導雙鏈DNA斷裂成為現實，實現了基因編輯技術里程碑式的突破。鋅指核酸酶，由鋅指蛋白（ZFP）和FokⅠ內切酶的核酸酶結構域組成，前者負責識別DNA位點，后者負責切割DNA。ZFN從2001年開始被陸續用于不同物種的基因編輯，在用于構建基因編輯模式生物的同時，也被應用于遺傳育種和基因治療，但編程性差、制作繁瑣、效率較低。

第二代技術：轉錄激活效應因子核酸酶（TALEN）技術。TALEN的構造與ZFN類似，由TALE基序串聯成決定靶向性的DNA識別模塊，與FokⅠ核酸酶結構域連接而成。與ZFN技術相比，TALEN技術大大提高了編程性能，設計簡單，因此自2011年建立后迅速應用于構建基因修飾動物模型、遺傳育種和基因治療等領域，并入選為2012年的《科學》（Science）的年度十大科技突破之一。

第三代技術：CRISPR/Cas系統介導的基因編輯技術。CRISPR/Cas系統是細菌和古細菌中進化出來用于抵御噬菌體及外源DNA入侵的適應性免疫系統，2012年其詳細機制被發現。與ZFN和TALEN技術相比，CRISPR/Cas技術的設計和制備更加簡單，成本更低，編輯效率更高，并衍生出多種基因編輯系統，是目前最重要、最主流的基因編輯技術之一。CRISPR/Cas9連續多年被《Nature》評為最有前景的技術之一，在2015年被《Science》評為技術突破第一名，在2014年和2016年被《麻省理工科技評論》評為10項突破技術之一，2020年諾貝爾化學獎頒給了CRISPR/Cas9的發現者。

（3）基因修飾動物模型服務行業技術：本行業的主要技術為基因修飾類技術和胚胎工程技術。

1）基因修飾類技術：

①基于CRISPR/Cas系統的基因修飾技術，簡稱CRISPR/Cas技術：CRISPR/Cas系統是細菌和古細菌在長期演化過程中形成的一種適應性免疫防御機制，用來對抗入侵的病毒及外源DNA。CRISPR/Cas系統可以在真核細胞中高效發揮DNA編輯作用，針對基因組特定位點造成DNA雙鏈斷裂。DNA雙鏈斷裂后，可發生非同源末端連接，修復斷裂DNA，造成小片段堿基的插入或缺失；也可以發生同源重組介導的DNA修復，該過程可在斷裂位點引入操作者提供的修復DNA模板，從而達到外源DNA片段敲入或內源DNA片段替換的效果。

利用CRISPR/Cas獲得基因修飾動物模型的主要技術路線為：1）針對基因組特定序列設計向導RNA（gRNA）；2）將gRNA、Cas蛋白或者mRNA以及修復模板注射到小鼠受精卵中，獲得F0代小鼠；3）對F0代小鼠進行基因型鑒定，篩選獲得陽性F0代小鼠，通過與野生型小鼠交配獲得基因編輯F1代雜合子小鼠。簡要流程示意圖如下：

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②基于ES細胞打靶的同源重組技術，簡稱ES細胞打靶技術：小鼠胚胎干細胞（ES細胞）具有發育全能性，能夠分化為各種類型的細胞，可在體外培養擴增并保持發育的全能性。基因同源重組是指當外源DNA片段與宿主基因組片段序列相同或相近，兩者互補結合時，結合區的任何部分都有與宿主的相應片段發生交換（即重組）的可能，這種重組稱為同源重組。基于小鼠胚胎干細胞的同源重組技術，是在小鼠胚胎干細胞內通過同源重組對目的基因進行修飾和替換，然后將基因修飾后的ES細胞注射到小鼠囊胚中，并移植到代孕母鼠中發育成基因修飾小鼠的技術。

基于小鼠胚胎干細胞的同源重組基因修飾技術流程如下圖所示：根據基因修飾要求，構建同源重組打靶載體；將該打靶載體轉入ES細胞中，并通過藥物篩選獲得ES細胞抗性克隆；將同源重組陽性的ES細胞克隆顯微注射到囊胚中，獲得嵌合體小鼠（F0代小鼠）；嵌合體小鼠和野生型小鼠交配后獲得基因修飾的F1代小鼠。

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2）胚胎工程技術:胚胎工程技術是指對早期胚胎或配子所進行的操作和處理技術，包括體外受精、受精卵顯微注射、囊胚注射、單精注射、胚胎移植、胚胎凍存復蘇等技術。這些技術可以幫助人們在體外條件下實現動物受精和早期胚胎發育，完成動物的基因編輯，開展品系的保存延續和種群擴繁等工作。

①體外受精技術:體外受精技術（Invitrofertilization，IVF），是指通過卵子與精子在體外條件下人工受精，培養發育為早期胚胎后，再通過胚胎移植技術將發育的胚胎植入代孕母鼠子宮內，使其發育成子代小鼠的技術。該技術利用超排激素刺激雌鼠超排卵，可以在極少量雄鼠的條件下，一次性獲得成百上千只同日齡的子代小鼠，節省繁育的時間和成本。

②單精注射技術:單精注射技術，全稱：單精子顯微注射技術（Intracytoplasmicsperminjection，ICSI），是指通過顯微操作系統將單個精子頭注入小鼠卵子胞漿內，使卵子受精并發育成小鼠的技術。該技術精簡了受精過程，可以用于挽救因為精子無活力或者活力低造成雄性不育的小鼠品系。

③精子、胚胎凍存復蘇技術:精子或者胚胎凍存技術是指將小鼠的精子或者胚胎放在特殊的凍存液中，通過程序降溫或者快速冷凍的方法，將精子或者胚胎儲存于液氮中，用于品系的長期保存；胚胎復蘇技術是指通過升溫的辦法將凍存的精子或者胚胎解凍，將存活的胚胎移植到代孕小鼠子宮內發育，進而獲得凍存品系小鼠活體的技術。

（4）基因修飾動物模型產業鏈:

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基因修飾動物模型行業上游為生命科學工具行業，包括實驗動物、實驗設備、實驗試劑、生物信息等領域；下游為生命科學和醫學研究行業，包括科所院校、醫藥公司、CRO公司等研發活動實施主體。

1）生命科學工具：生命科學工具一般包括實驗試劑、實驗動物、實驗設備和生物信息。其中，實驗試劑主要指用于反應、培養、標記、檢測等用途的各類分子、生化試劑和細胞試劑等；實驗設備主要是指測試儀器、分析設備、動物飼養籠具等；生物信息主要是指基因的序列信息；實驗動物主要指用于疾病模擬、藥效試驗、毒理分析等由國家法律規定的物種，如小鼠、大鼠、犬類、猴子等。模式生物的涵蓋面更大，包括實驗動物，也包括尚未列入實驗動物的其它研究用物種，如果蠅、線蟲、斑馬魚等。

（5）生命科學和醫藥研究投入規模：生命科學和醫學研究大行業研發投入主要來自生命科學研究、藥物研發、CRO服務等細分領域。

1）我國整體R&D經費投入情況：根據國家統計局《全國科技經費投入統計公報》等資料，2019年全國投入R&D經費22,143.6億元，同比增長12.5%；其中，基礎研究、應用研究和試驗發展的經費投入分別為1,335.6億元、2,498.5億元和18,309.5億元，分別同比增長22.5%，14.0%和11.7%，并呈現如下特點：

①基礎研究經費快速增長。2018年，基礎研究投入首次突破千億元大關；2019年，基礎研究占R&D經費比例首次突破6%。高等學校、政府所屬研究機構和企業的基礎研究經費分別為722.2億元、510.3億元和50.8億元，前兩者合計占比92.28%，是我國基礎研究經費投入的主要來源。

②國內R&D規模和結構的優化空間較大。總體上，我國R&D經費投入規模總體增長較快，但主要來自應用研究的經費增長，基礎研究投入較低，與歐美發達國家的差距較大；R&D規模方面，雖然總量自2013年起已穩居世界第二，R&D投資強度在2019年達到2.23%，但與美國、日本的投資強度相比仍有差距。因此，我國R&D經費在規模和結構上仍有較大優化空間。

2）生命科學研究投入情況：歐美發達國家是目前全球生命科學研究經費投入的主要來源，也是各類動物模型的主要消耗國家。以美國國立衛生研究院NIH為例，根據德勤《2020全球生命科學行業展望》，2013年至2018年，NIH從聯邦政府獲得的資金從293億美元增至373億美元，CAGR達到4.95%。2019年全年預算達到392億美元，延續了上升趨勢。相較于歐美發達國家，國內生命科學研究起步較晚，研發能力偏弱，研究支出占全球總體份額不高，但隨著國家在基礎科研建設上的不斷重視和發力，近5年來，國家主要科技計劃在生命科學領域的累計投入約600億元，在干細胞、合成生物學、神經生物學、納米生物等多個領域實現了突破。預計未來幾年，生命科學領域的投入規模將繼續增長。