2021年中國小核酸藥物市場發展機遇研究及市場前景分析預測
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（1）小核酸藥物的概念、分類及作用機理：小核酸藥物是與小分子藥物、抗體藥物完全不同的全新的藥物類別，狹義的小核酸是指小干擾RNA（siRNA），廣義的小核酸范圍則涵蓋了siRNA、反義核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸適配體（Aptamer）等。區別于傳統小分子藥物和抗體藥物，小核酸藥物由核苷酸組成。主要的小核酸藥物類別是siRNA藥物和反義核酸藥物，二者主要都是作用于細胞內的mRNA，通過基因沉默抑制靶蛋白的表達，從而實現治療疾病的目的，均是生物制藥創新的戰略性前沿領域。發行人的小核酸藥物產品主要是siRNA藥物、ASO藥物和核酸適配體藥物。
1）siRNA藥物：siRNA通常為含有19-23堿基對的雙鏈短小核酸片段，可包裹在脂質納米顆粒中或者與GalNAc等遞送載體共價綴合，形成siRNA藥物。siRNA藥物主要通過RNAi（核酸干擾）機制發揮作用，即siRNA進入細胞后被組裝進入RNA誘導沉默復合體（RISC），通過序列互補特異性與靶標mRNA結合，引起靶基因mRNA降解，從而抑制蛋白的表達。
2）ASO藥物:ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，進入細胞后在核糖核酸酶H1（RNaseH1）的作用下通過序列互補與靶標mRNA結合，引起mRNA的降解，從而抑制蛋白的表達；或通過空間位阻效應調控基因的轉錄，實現RNA前體的選擇性剪接、調控蛋白的表達和功能，起到治療疾病的作用。
3）核酸適配體藥物:核酸適配體是指能形成一定三維結構的、序列長度較短的單鏈寡聚核苷酸或寡聚脫氧核苷酸，核酸適配體藥物能與包括金屬離子、有機小分子化合物、核酸、蛋白質等的靶標分子特異性結合，具有與抗體類似的功能。
（2）小核酸藥物的發展歷程:小核酸藥物作為諾獎級理論成功的臨床實踐，堪稱人類科學史上的重大發現和技術革新，但其發展并非一帆風順。1978年哈佛大學科學家Zamecnik等人首次提出反義核酸概念。1998年，FDA批準了全球首款ASO藥物Vitravene上市，用于治療艾滋病人的眼部CMV病毒感染。同年，AndrewFire和CraigMello在線蟲中首次揭示了RNAi現象，兩人因此2006年獲得諾貝爾生理醫學獎。2001年Tuschl等首次利用體外合成的siRNA實現了哺乳動物細胞中的基因表達調控，標志著RNAi擁有了從研究走向制藥的潛力，同年，RNAi技術被Science雜志評為2001年的十大科學進展之一。
2004年，OPKO公司的用于濕性老年性黃斑變性病的第一個siRNA藥物Bevasiranib進入臨床試驗，之后便迎來該領域的蓬勃發展期，大型制藥企業羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培等紛紛進入這一領域。由于siRNA的不穩定性、潛在的免疫原性及高效體內遞送技術的缺乏，小核酸藥物的發展一度在2009年至2013年陷入低谷期，但以Alnylam為代表的創新生物技術企業一直在潛心探索新技術，在2013年后，Gal?NAc綴合技術和增強的穩定化修飾技術為代表的新技術出現極大地促進和推動了小核酸制藥的快速復蘇。2016年，Sarepta?Therapeutics和Ionis研發的2款ASO藥物接連被FDA批準上市。2018年，Ionis和Alnylam的兩款治療由hATTR引起的多發性神經病的孤兒藥陸續獲批，其中Patisiran成為全球第一個獲批的siRNA類藥物。
（3）小核酸藥物的優勢與挑戰
1）小核酸藥物的優勢:小核酸藥物是一種全新的藥物類別，主要作用于細胞內的mRNA，通過基因沉默抑制相關蛋白的表達，從而實現治療疾病的目的。相比于傳統小分子藥物、大分子抗體藥物，小核酸藥物具有以下明顯優勢：
①候選靶點豐富:小核酸藥物作用于mRNA，能針對難以成藥的蛋白靶點實現突破，極大地擴展了靶點的作用范圍，在小分子藥物、抗體藥物“不可靶向”、“不可成藥”疾病方面有巨大的應用潛力。
②設計簡便:小核酸藥物的數字化設計使其早期研發速度遠遠快于其他種類藥物。不同于小分子藥物開發需要大規?；衔锖Y選，小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設計及相應RNA片段的合成，繼而開展候選化合物篩選和驗證。
③特異性強:通過堿基互補配對以序列特異性的方式結合到靶基因mRNA，使得小核酸藥物具有精準、高效的效果。
④藥效持久:經穩定化修飾的小核酸藥物通過調控mRNA抑制相關蛋白的表達，療效持久，可實現更少的給藥頻次。在部分適應癥中，小核酸藥物已可實現半年一次的給藥頻率，大幅提高患者依從性，這一特點對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價值。
⑤臨床開發成功率高:小核酸藥物在研發成功率上達到了突破性的變革，以Alnylam為例，其研發項目從1期臨床進展到3期臨床開發成功率達到59.2%，遠高于制藥行業平均5.5%的臨床開發成功率。
⑥轉化醫學基礎深厚:RNA干擾技術應用發展至今已逐漸成熟，也被廣泛應用于基礎研究，使其具備深厚的轉化醫學基礎。
2）小核酸藥物的挑戰與應對:
①非肝靶向遞送有待突破:小核酸肝靶向遞送已實現技術突破，但非肝靶向組織的遞送技術仍未解決，成為制約小核酸藥物廣泛應用所面臨的主要挑戰。全球小核酸領域在針對肺臟、中樞神經系統、心血管系統、腎臟、眼等臟器和組織的小核酸遞送開展了大量的創新性研究，已經取得積極進展。
②脫靶效應有待進一步消除:小核酸藥物除了通過全長序列與其完全配對的mRNA結合并沉默相應的mRNA外，還有可能通過部分匹配以微小RNA（miRNA）機制對非靶基因的表達產生不同程度的脫靶效應。小核酸研發領域正進一步開發新的化學修飾方法或者探索不同修飾組合以降低脫靶效應的影響。③給藥方式有待改進幾乎全部小核酸藥物均通過注射給藥，患者的用藥便利性和市場推廣面臨挑戰。目前已有公司開展小核酸藥物的口服和噴霧制劑的研究，并取得了初步進展。
（4）行業面臨的機遇:
1、全球醫藥研發趨勢聚焦未被滿足的臨床需求，涌現創新療法:傳統的小分子藥物及蛋白類藥物靶點多為蛋白質，包括激酶、受體、抗原等，而在人體內的疾病相關的致病蛋白中，大約超過80%的蛋白質不能被目前常規的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白。并且，蛋白只占了基因組信息的極少部分，人類的基因組中，只有1.5%的序列編碼了蛋白質，和疾病相關的蛋白只占其中的10-15%。RNAi技術拓寬了人類藥物的來源和開發方向，理論上可以抑制任何基因，相比小分子藥物和抗體藥物，小核酸藥物使藥物靶點擴大至蛋白質的上游，能特異性的上調或下調指定的基因表達，且研發周期短，藥物靶點篩選快，不易產生耐藥性和其他副作用，近年來在人類重大疾病的治療中展現出巨大的潛力，為現代生物醫藥產業開辟了一個全新的充滿希望的方向。
2、關鍵技術的突破推動小核酸藥物進入黃金時代：在小核酸藥物的設計與合成方面，目前國內外均有相當成熟的技術，基因測序技術的發展，測序成本降低，為小核酸藥物產業化提供了可能。在小核酸藥物的治療過程中最大的難點是向病人注射小核酸藥物后，藥物如何在體內存留足夠長的時間、靶向到目標細胞以及最終發揮功能，從而在達到治療效果的同時最大程度的避免誤傷正常細胞。近年來，小核酸藥物化學修飾技術使得小核酸藥物在血液中的穩定性增加，遞送技術的突破使得藥物更高效安全，關鍵技術的突破推動小核酸藥物進入黃金時代。
（3）行業體制改革推動創新藥行業發展：近年來，隨著國家衛生體制改革的深入，制約醫藥行業創新型企業發展的政策瓶頸被逐漸解除，醫藥行業的供給質量明顯提升。國家監管體制、法律法規和產業政策的變更鼓勵醫藥行業尤其是創新藥行業的發展，創新藥審批新政對創新藥企業新藥研發具有積極影響；多部委聯合發布《醫藥工業發展規劃指南》，明確提出重點發展RNA干擾藥物等產品；藥品價格改革、納入醫保基金對創新藥企業銷售具有促進作用；國家進一步加大資本市場對實施創新驅動發展戰略的支持力度提高了創新藥企業的融資能力；新GMP規章制度和兩票制的實施等一系列法規的加強，將使藥品市場向更加高效、有序、良性競爭和可持續發展的方向邁進。各項轉變正在推動我國生物醫藥的轉型，從仿制逐漸走向創制，從醫藥大國逐漸走向醫藥強國。
（4）人口老齡化加速、居民收入和患者支付能力不斷提升：2018年，全球65歲以上的老齡人口有6.736億，占比8.9%。預計到2030年，全球將有約9.416億老年人，相當于總人口的10.9%。同時，中國居民的可支配收入在過去幾年實現了快速的增長，從2015年的21,966.2元增加到2019年的30,733.0元，并預計在未來會繼續增長。據中金企信國際咨詢公布的《全球及中國小核酸藥物行業全產業鏈市場專項調查研究及投資戰略可行性報告（2021版）》統計數據顯示：隨著經濟水平的發展，人均可支配收入預計會進一步增長，將對中國居民的購買力和健康意識水平有正向的影響。消費者對自身健康的需求日益關注，在醫療管理、健康等方面的消費支出逐步增加。醫療支出的提升使得更多的患者有能力承擔療效更好、售價相對更高的創新藥物，將驅動全球小核酸藥物市場的不斷擴張。