2020年中國液體活檢市場容量分析預測及投資策略咨詢研究
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液體活檢是一種非侵入式的血液測試，通過監測腫瘤或轉移灶釋放到血液的循環腫瘤細胞(CTC)，循環腫瘤DNA(ctDNA)碎片或者外泌體來確定人體是否存在腫瘤細胞。由于高靈敏度，液體活檢把腫瘤發現的時間點從“發病期”提前到了“潛伏期”，可達到早發現、早預防、早治療的目的。與傳統活檢相比，液體活檢僅需采集患者5-10ml血液，采樣方便，且涵蓋了健康人的早期腫瘤篩查、后期腫瘤患者靶向用藥治療的診斷和預后效果的檢測，優勢明顯。由于CTC反應了腫瘤來源特異性，ctDNA全面反映腫瘤的突變信息，而非編碼RNA、DNA及蛋白質均可獲得外泌體，液體活檢的“三駕馬車”優勢互補，有望解決腫瘤全周期的診斷難題。
產業現狀：據中金企信國際咨詢公布的《2020-2026年國內外液體活檢市場發展態勢監測及投資前景可行性預測報告》統計數據顯示：2026年廣義液體活檢全球市場總容量約326億美元，包括癌癥領域286億美元、無創產前診斷（NIPT）20億美元、器官移植20億美元。在眾多應用場景中，液體活檢在癌癥領域的應用占據超過85%的市場份額，因此狹義的液體活檢定義為針對腫瘤診斷與治療領域。
（1）?檢測樣本來源廣泛，但血液為主要形式
液體活檢是一種通過采集非固體生物樣品進行分析的檢測手段，其檢測樣本包括血液、尿液、糞便、腦脊液、唾液、胸水和腹水等。目前，血液仍為主要的檢測樣本，確保樣本質量在液體活檢的臨床應用中尤為重要。臨床醫生往往會忽視“抽血”這件“小事”，而由于采樣的試管選擇不當、樣本儲存不當、處理不及時均會導致液體活檢的樣本質量不合格，進而所導致的檢測結果假陰性在臨床上屢見不鮮，臨床醫生需要熟知并在臨床應用中給予足夠的重視。
（2）檢測標志物有多種，但ctDNA是目前市場上最常見的形式：
外周血液中可以被檢測的分析物（analyte）包括循環腫瘤細胞（CTCs）；循環無細胞DNA（cfDNA），在癌癥患者中它包含循環腫瘤DNA（ctDNA）。其它分析物包括循環無細胞RNA（cfRNA）；細胞外囊泡（EVs），例如外泌體和腫瘤“教育”的血小板（TEPs）；蛋白質和代謝產物。這些分析物有潛力提供關于原發瘤和轉移灶特征的信息。目前，市場上的液體活檢公司主要集中于研發CTC和ctDNA，但ctDNA公司在融資和營收方面的表現都要優于CTC公司。與CTC相比，ctDNA的豐度較高，1?ml腫瘤患者血液中含有成千上百個基因組當量的DNA片段，而CTC數量少于10個。此外，ctDNA技術手段較為成熟且臨床應用最為廣泛，尤其是可能應用于癌癥的早期診斷。由于巨大的臨床潛力，ctDNA當前已成為市場上最常見的液體活檢形式，。
（3）市場競爭激烈，產品大多采用（類似）LDT的模式：
液體活檢領域雖然擁有潛在的巨大市場空間，但是競爭非常激烈。目前國內有116家公司從事液體活檢技術的開發。這些公司主要分布在北京市（29家）、上海市（27家）和廣東省（21家）。緊隨其次，江蘇省（15家）和浙江省（14家）也有較多的公司布局液體活檢領域。
液體活檢歸屬于體外診斷產品，其商業化路徑有IVD（體外診斷）和LDT兩種模式。IVD模式需要拿到FDA（美國）或CFDA（中國）的注冊證，用時較久。LDT即實驗室自建測試，美國大多數液體活檢公司都采用此種模式，實驗室獲得CLIA認證后，該實驗室研發、設計、制造的臨床診斷產品無需再獲得審批，即可用于研究或對外提供商業檢測服務。目前，國內大多數液體活檢公司也都使用類似LDT的商業模式，其在現實中表現為，液體活檢公司自己設立實驗室并購置儀器、試劑，通過各種渠道如醫院、網絡、代理等收到檢測者的樣本，再將檢測結果和后續服務反饋給消費者的方式。然而，與美國對LDT有明確的監管指南不同，中國目前還沒有特別成熟、清晰的指南。
（4）?腫瘤早篩市場前景廣闊，但目前還不夠成熟：病人生存率隨著時間的推移是逐漸下降的，如果把診斷和治療從III期推移到I、II期，那么癌癥的死亡率起碼可以降低一半。根據資料顯示，癌癥早期篩查的普及，使美國近二十年癌癥總體死亡率下降25%。《國家癌癥登記數據庫報告》指出我國癌癥死亡患者平均約有60%是本可以預防和避免的。因此，早期篩查將成為癌癥預防重要手段，是未來醫學和檢測技術發展的方向和未來。專家預測：2026年液體活檢在早期篩查領域的全球市場容量為150億美元。目前，國內外已經有多家公司將液體活檢技術應用于癌癥早篩。但是，癌癥早篩真正實現臨床應用仍需要一段距離，當前仍面臨一些挑戰：第一，技術還沒有完全成熟落地，檢測特異性和靈敏度有待提高；第二，價格、成本沒有降到能夠達到普篩的水平；第三，公眾的認知程度不夠；第四，缺乏市場監管和標準。
面臨的問題：盡管液體活檢優勢明顯、應用場景廣闊、市場潛力巨大，但是其在檢測開發和臨床應用的推廣方面也面對著一系列挑戰。
（1）技術缺陷：液體活檢可檢測的分析物有多種，但是每種分析物的檢測都充滿挑戰，如CTC的豐度較低，ctDNA在不同患者中的水平可能相差很大。對于腫瘤早期篩查而言，檢測對象的濃度較低，對檢測技術的靈敏度要求極高。另外，液體活檢并不適用于所有類型的腫瘤，由于血腦屏障會阻礙ctDNA和CTC進入血液，比如，膠質母細胞瘤釋放到外周血中的ctDNA和CTC極低，并不適合液體活檢。
（2）缺乏檢測標準：從Panel設計中基因位點的選擇、實驗過程中的質控標準建立、生物信息學分析流程的標準化，以及變異解讀中數據庫的選擇，不同實驗室之間并未形成統一的標準，檢測結果可比性不強，因此，目前這種檢測方法進入常規臨床檢測存在著一定障礙。標準化的試劑盒、規范化的數據分析流程、專業的遺傳咨詢解讀，以及全流程整體解決方案是液體活檢在臨床廣泛應用的前提。
（3）結果一致性還未得到完全確認，并缺乏臨床有效性和實用性：在臨床護理中采納腫瘤生物標志物檢測的原則有三條：分析有效性，指的是檢測的準確性、可靠性和可重復性；臨床有效性，指的是檢測能夠把患者分為不同群體，而且這些群體會有不同臨床后果的能力；臨床實用性，指的是接受檢測的患者的臨床后果與未接受檢測的患者相比，是否有所改善。
目前，市場上的ctDNA?檢測的結果一致性和臨床有效性還未得到完全確認。有研究使用兩種不同的ctDNA檢測方法對同一批樣本進行檢測，試驗結果表明，在34個接受檢測的樣本中，只有9個樣本在兩種ctDNA檢測中給出了完全一致的結果。這種數據讓人對這些檢測的分析有效性和臨床有效性產生疑慮。
此外，美國臨床腫瘤學會及美國病理學家協會年初發表的聯合評論發現：（1）在晚期癌癥中大多數ctDNA檢測的臨床有效性和實用性證據不足；（2）ctDNA檢測在早期癌癥、治療監測或殘留疾病檢測中的臨床實用性并沒有證據顯示，其臨床有效性也缺乏證據。
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（4）液體活檢目前僅被作為替補方案，難以搶占傳統活檢市場份額：患者如何在液體活檢和傳統組織活檢之間選擇，取決于檢查的目的是什么。許多腫瘤的CTC、ctDNA數量不足或者腫瘤存在明顯異質性，導致腫瘤即使突變，液體活檢試劑盒也不一定能捕捉到CTC或ctDNA，血液檢查結果可能出現假陰性。因此只要患者能夠提供足夠的組織樣本，初始診斷優先選擇組織活檢；如果組織樣本不足量，液體活檢可以是替補方案。另外，液體活檢（如ctDNA甲基化檢測）雖然可以判斷腫瘤的原發器官，但是對于腫瘤在器官的詳細定位、腫瘤的形態等信息的獲取，仍然需要傳統影像學檢測。因此，液體活檢目前不會替代其他診斷方式，也難以搶占傳統活檢的市場份額。
（5）基礎研究人員和臨床醫生間的信息互通：
基礎研究是液體活檢技術發展的基石，而臨床醫生則負責落實患者的具體治療方案，雙方是否能夠非常順暢地交流信息，并且對于患者的檢測報告以及治療方案達成共識，這直接決定了液體活檢技術能否真正讓患者獲得更好的個性化治療。
（6）患者或消費者的經濟承受力：包括我國在內的許多國家并未將液體活檢納入醫保報銷范圍內，而液體活檢產品往往價格不菲。此外，腫瘤液體活檢并未納入腫瘤患者管理的標準臨床指南中，這進一步影響了保險機構的承保決定，阻礙了液體活檢的普及。
未來的發展趨勢：
（1）建立標準的操作程序和指導方針：目前不同公司之間對分析物的檢測并未形成統一的標準，檢測結果可比性不強。液體活檢要進入常規臨床檢測，需要建立標準的操作程序和指導方針。歐洲標準化委員會（CEN）已經發布了處理和紀錄用于ctDNA分析的血樣的標準程序。中國臨床腫瘤學會和中國腫瘤驅動基因分析聯盟也聯合發布《二代測序（NGS）技術應用于臨床腫瘤精準醫學診斷的共識》，旨在為NGS用于臨床腫瘤驅動基因分析提供相關指導性建議并規范臨床實踐。其它國際組織也在致力于將液體活檢的流程標準化。
（2）開展大規模的臨床研究驗證臨床有效性和實用性：最近，液體活檢的臨床有效性和實用性受到了科學家們的質疑，提示業界需要開展多中心研究，使用足夠大的患者群進行臨床驗證。腫瘤早篩龍頭公司Grail已經啟動了迄今為止規模最大的臨床項目CCGA—循環游離基因組圖譜研究。這項雄心勃勃的前瞻性縱向隊列研究已納入約15,000例受試者（70%癌癥患者，30%非癌癥患者），并將追蹤隨訪5年。Grail使用靶向panel和超深度測序策略對受試者血液樣本進行分析，探索血液游離DNA表達模式和水平變化，幫助其開發癌癥早篩產品。
（3）從聚焦一個分析物向多參數分析轉變：除了通常從CTC或ctDNA獲得的關于基因組突變和拷貝數變化的信息外，液體活檢也能產生關于轉錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組的信息。目前，大多數檢測都只聚焦于一種分析物，然而將血液中存在的多種分析物的數據綜合起來構成的多參數檢測可能大幅度改善檢測的精確度和使用范圍。這些檢測技術的開發需要使用創新統計工具，它們能夠使用多維機器學習方法來整合從一個樣本中獲取的大量數據。最近Science上發表的Cancer?SEEK技術，綜合運用基因突變和蛋白標記物，使癌癥檢測的靈敏度、特異性和定位的準確性得到了顯著提高。
（4）商務合作需構建完整產業鏈：液體活檢技術要實現臨床落地，需要具備幾個要素：第一，具有很高靈敏度、特異性的檢測技術；第二，產品的成本能被大多數人所接受；第三，臨床有效性和實用性得到確認；第四，良好的市場營銷渠道；第五，完善的產品申報注冊制度。這些要素決定液體活檢公司在商務合作上需要構建完整產業鏈。在產品開發上，與具有領先技術優勢的公司合作；在臨床驗證上，與具有樣本資源的大型醫院合作；在產品申報上，與相關監管機構合作；在市場推廣上，與體檢中心、保險公司和第三方檢測機構合作。